Aún viviendo en un mundo que los odia, los mutantes pasan a sufrir una discriminación mucho mayor cuando un nuevo mutante provoca un ataque al presidente de los Estados Unidos, casi matándolo.

La noticia hace que la sociedad se manifieste contra ellos, consiguiendo fuerza para que se apruebe el proyecto de registro de los mutantes.  William Stryker (Brian Cox), un militar que tiene experiencia con ellos y un contacto con el pasado de Wolverine (Hugh Jackman), se transforma en uno de los portavoces de este pedido, aparte de convertirse también en el responsable por el plan que tiene como objetivo erradicarlos de una vez por todas. 

Con la autorización del Presidente, Stryker inicia una gran ofensiva contra los mutantes, invadiendo la mansión del Profesor Charles Xavier (Patrick Stewart); forzando de esta manera a que Magneto (Ian McKellen), que ha huido de la prisión, se una a los X-Men para combatir a Stryker.

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