Nació en South Orange, Nueva Jersey, en una familia judía. Sus padres, que se divorciaron y se casaron nuevamente son Hal Braff y Anne Braff Brodzinsky. Uno de sus hermanos, Joshua Braff, es escritor.

A la edad de 10 años Braff fue diagnosticado de "desorden obsesivo-compulsivo" y admitió que no estaba feliz con el sistema de la escuela publica. Desde pequeño, quería trabajar como actor y lo describía como "el sueño de su vida". Se gradúa de Columbia High School en Maplewood, Nueva Jersey, donde había trabajado en la estación de televisión de la escuela. Luego, se graduó de la universidad de Northwestern en cine, donde también fue parte de la fraternindad Phi Kappa Psi.

Es un gran fanático del cómico inglés Ricky Gervais y considera a John Ritter como su principal influencia a la hora de actuar. (John Ritter actuó como padre de Zach Braff en Scrubs)

En sus relaciones sentimentales, Zach ha sido pareja de Bonnie Somerville, Mandy Moore y actualmente esta saliendo con la actriz Shiri Appleby